Naukowcy stworzyli największą mapę aktywności genów w ludzkim mózgu. 6,3 mln jąder i osiem chorób

Naukowcy stworzyli największy jak dotąd atlas aktywności genów w ludzkiej korze przedczołowej. Konsorcjum PsychAD przeanalizowało ponad 6,3 mln pojedynczych jąder komórkowych pochodzących z mózgów 1494 osób, porównując osoby bez rozpoznanych zaburzeń z pacjentami dotkniętymi ośmioma chorobami neurodegeneracyjnymi i neuropsychiatrycznymi. Wyniki zostały opublikowane w „Nature” i tworzą wyjątkowo szczegółowy obraz tego, jak poszczególne typy komórek zmieniają aktywność genów w zdrowiu, podczas starzenia i w chorobie.

Badanie obejmuje między innymi chorobę Alzheimera i Parkinsona, schizofrenię, chorobę afektywną dwubiegunową oraz różne postacie otępienia. Naukowcy nie znaleźli jednego prostego „podpisu choroby”. Zamiast tego ujawnili zarówno zmiany charakterystyczne dla określonych schorzeń, jak i wzorce ekspresji genów występujące równocześnie w kilku chorobach. W części przypadków podobieństwa molekularne pokrywały się ze wspólnym podłożem genetycznym.

Atlas nie obejmuje całego mózgu — koncentruje się na grzbietowo-bocznej korze przedczołowej, obszarze zaangażowanym m.in. w planowanie, podejmowanie decyzji, kontrolę zachowania i regulację emocji. Jego skala sprawia jednak, że PsychAD staje się jednym z najważniejszych publicznych zasobów do badania molekularnych podstaw chorób mózgu. Dane i metody udostępniono społeczności naukowej, aby inne zespoły mogły prowadzić własne analizy.

PsychAD przeanalizował 6,3 mln jąder z mózgów 1494 osób

Skala projektu PsychAD jest jednym z jego najważniejszych wyróżników. Materiał pochodził od 1494 unikalnych dawców, których tkanki zgromadzono w trzech dużych kolekcjach mózgów w Stanach Zjednoczonych. Największą część — 1042 próbki — dostarczył Mount Sinai NIH Neurobiobank, kolejnych 300 pochodziło z Human Brain Collection Core, a 152 z Rush Alzheimer’s Disease Center. Wiek dawców obejmował praktycznie cały okres życia po urodzeniu: od najmłodszych osób aż po 108 lat.

Badacze zastosowali sekwencjonowanie RNA pojedynczych jąder komórkowych, czyli snRNA-seq. Technika pozwala sprawdzić, które geny są aktywne w konkretnych typach komórek, nawet jeśli materiał pochodzi z zamrożonej tkanki pośmiertnej. Zamiast otrzymywać jeden uśredniony sygnał dla całego fragmentu mózgu, naukowcy mogą więc osobno analizować neurony, komórki glejowe, odpornościowe czy elementy związane z naczyniami krwionośnymi.

W całym zbiorze znalazło się ponad 6,3 mln jąder, które przypisano do 27 głównych podklas komórkowych. PsychAD opisuje jeszcze bardziej szczegółowy podział obejmujący 65 podtypów. Tak duża liczba próbek pozwala oddzielać zmienność związaną z samymi różnicami pomiędzy ludźmi od zmian, które częściej występują przy określonych chorobach.

Osiem chorób zbadano jednocześnie zamiast analizować każdą osobno

Jedną z największych zalet PsychAD jest możliwość bezpośredniego zestawiania różnych chorób w ramach tego samego dużego zbioru danych. Do tej pory wiele projektów badało chorobę Alzheimera, schizofrenię czy Parkinsona oddzielnie, często przy użyciu innych metod i na różnych populacjach. Utrudniało to stwierdzenie, czy obserwowana zmiana rzeczywiście jest unikalna dla jednej choroby, czy pojawia się także przy innych zaburzeniach.

PsychAD objął chorobę Alzheimera, rozlaną chorobę z ciałami Lewy’ego, otępienie naczyniowe, chorobę Parkinsona, tauopatie, otępienie czołowo-skroniowe, schizofrenię oraz chorobę afektywną dwubiegunową. Do tego dochodzi grupa osób neurotypowych stanowiących punkt odniesienia. Co istotne, około 21 proc. dawców miało więcej niż jedno istotne rozpoznanie, co lepiej odzwierciedla rzeczywistą złożoność chorób mózgu niż idealnie rozdzielone grupy laboratoryjne.

Takie podejście ujawniło wspólną podatność transkryptomiczną, czyli częściowo pokrywające się zmiany aktywności genów w różnych chorobach. Wspólne sygnatury dotyczyły m.in. podstawowych procesów komórkowych związanych z przetwarzaniem mRNA i lokalizacją białek. Jednocześnie pozostawały zmiany charakterystyczne dla poszczególnych schorzeń.

To ważne, ponieważ klasyfikacja kliniczna nie zawsze musi odpowiadać granicom widocznym na poziomie molekularnym. Dwie różne choroby mogą częściowo zaburzać te same szlaki biologiczne, nawet jeśli prowadzą do innych objawów.

Choroby mózgu mają wspólne wzorce zmian aktywności genów

Porównanie ośmiu zaburzeń pokazało, że część zmian molekularnych przekracza tradycyjne granice diagnostyczne. Badacze znaleźli wzorce aktywności genów występujące w wielu chorobach, ale również sygnatury znacznie bardziej charakterystyczne dla konkretnego schorzenia lub typu komórek. Wielkość zbioru pozwoliła przy tym kontrolować jedną z największych trudności w takich badaniach — ogromne biologiczne różnice pomiędzy poszczególnymi ludźmi.

Co szczególnie interesujące, stopień podobieństwa zmian ekspresji genów pomiędzy chorobami korelował ze znanym wcześniej współdzieleniem części ryzyka genetycznego. Sugeruje to, że wspólne warianty genetyczne mogą być jednym z powodów, dla których różne zaburzenia prowadzą do podobnych zmian molekularnych w określonych komórkach mózgu. Nie oznacza to jednak, że naukowcy znaleźli jeden wspólny mechanizm odpowiadający za wszystkie analizowane choroby.

Takie dane mogą z czasem pomóc spojrzeć na zaburzenia mózgu nie tylko przez pryzmat nazw diagnostycznych, ale także konkretnych ścieżek biologicznych. Jeśli ten sam mechanizm komórkowy zostaje zaburzony w kilku chorobach, potencjalnie może stać się wspólnym punktem zainteresowania przy poszukiwaniu biomarkerów lub leków.

Na razie atlas jest przede wszystkim narzędziem badawczym, a nie gotową mapą prowadzącą bezpośrednio do nowych terapii. Autorzy podkreślają jednak, że właśnie możliwość porównania wielu zaburzeń na poziomie pojedynczych typów komórek stanowi jedną z największych wartości całego projektu.

Choroba Alzheimera pokazuje zmiany w neuronach, odporności i naczyniach

Szczególną uwagę w pierwszej z głównych publikacji poświęcono chorobie Alzheimera. Dzięki dużej liczbie próbek naukowcy mogli zestawiać poziom patologii tau, kliniczny stopień otępienia oraz zmiany ekspresji genów w poszczególnych rodzajach komórek. Pozwala to obserwować nie tylko końcowy obraz zaawansowanej choroby, ale także molekularne zmiany pojawiające się w różnych etapach jej rozwoju.

Wyniki wskazują między innymi na powiązania pomiędzy utratą określonych populacji neuronów a zmianami zachodzącymi w komórkach związanych z układem odpornościowym oraz naczyniami mózgowymi. PsychAD opisuje także związki między konkretnymi typami neuronów a objawami neuropsychiatrycznymi towarzyszącymi chorobie Alzheimera, takimi jak depresja czy pobudzenie.

Nie oznacza to jeszcze ustalenia prostego ciągu przyczynowego. Dane pochodzą przede wszystkim z pośmiertnej tkanki mózgowej, więc badacze obserwują związki pomiędzy zmianami molekularnymi, patologią i historią kliniczną, ale nie każdą zależność można na tej podstawie uznać za mechanizm powodujący chorobę.

Ogromna liczba komórek pozwala jednak znacznie dokładniej wskazać, w których typach komórek warto szukać kolejnych odpowiedzi. To może być szczególnie istotne w chorobach takich jak Alzheimer, gdzie proces patologiczny obejmuje nie tylko neurony, lecz także cały otaczający je ekosystem komórek podporowych, odpornościowych i naczyniowych.

Może Cię zainteresować: Claude wychodzi z komputera. Anthropic uruchomił laboratorium, w którym AI prowadzi prawdziwe eksperymenty

Atlas pokazuje również, jak mózg zmienia się od dzieciństwa do późnej starości

Zbiór PsychAD obejmuje dawców w wieku od okresu tuż po narodzinach aż do 108 lat, dlatego dane pozwalają badać nie tylko choroby, ale również zmiany zachodzące podczas prawidłowego rozwoju i starzenia. Nature zwraca uwagę, że różne typy komórek wykazują odmienne wzorce aktywności genów zależnie od wieku, a szczególnie wyraźne zmiany pojawiają się zarówno na początku życia, jak i w późnej starości.

We wczesnych etapach życia widoczne są przede wszystkim procesy związane z rozwojem i dojrzewaniem układu nerwowego. Z wiekiem coraz większego znaczenia nabierają natomiast zmiany dotyczące odpowiedzi immunologicznej, stresu komórkowego oraz rytmów dobowych. Atlas daje możliwość analizowania tych zjawisk osobno w różnych populacjach komórek, zamiast patrzeć na korę przedczołową jako na jednorodną tkankę.

To ważne również przy badaniu chorób neurodegeneracyjnych. Sam wiek bardzo silnie wpływa na ekspresję genów, dlatego część zmian obserwowanych u starszych osób nie musi wynikać z konkretnej choroby. Duża grupa kontrolna i szeroki zakres wieku pomagają lepiej oddzielać naturalne starzenie od procesów patologicznych.

Nature określa nowy atlas jako przełomowy zasób do badania rozwoju, starzenia i chorób mózgu. Nie jest to jednak statyczna „fotografia” mózgu jednego człowieka, lecz ogromna baza danych pozwalająca porównywać molekularne profile komórek pochodzących od niemal 1500 różnych osób.

To największa taka mapa, ale obejmuje jeden region mózgu

Przy skali projektu łatwo powiedzieć, że naukowcy „zmapowali ludzki mózg”, ale byłoby to zbyt daleko idące uproszczenie. PsychAD koncentruje się na grzbietowo-bocznej korze przedczołowej, a nie na wszystkich strukturach mózgowia. Region ten został wybrany między innymi ze względu na jego znaczenie dla funkcji wykonawczych, podejmowania decyzji, kontroli zachowania i regulacji emocjonalnej oraz jego związek z licznymi zaburzeniami neurologicznymi i psychiatrycznymi.

Oznacza to, że wzorców znalezionych w tej części kory nie można automatycznie przenosić na hipokamp, ciało migdałowate, pień mózgu czy inne struktury. Poszczególne obszary różnią się składem komórkowym, połączeniami i funkcją, dlatego ich reakcja na chorobę może wyglądać zupełnie inaczej.

Z drugiej strony skupienie się na jednym regionie umożliwiło osiągnięcie niespotykanej wcześniej skali populacyjnej. Zamiast badać wiele części mózgu u niewielkiej liczby osób, konsorcjum mogło bardzo dokładnie porównać ten sam region u niemal 1500 dawców.

Dzięki temu atlas może pełnić funkcję solidnego punktu odniesienia dla kolejnych projektów obejmujących inne struktury. Najbardziej prawdopodobnym kierunkiem dalszego rozwoju takich badań będzie więc nie zastępowanie PsychAD jedną jeszcze większą mapą, lecz łączenie podobnych atlasów z różnych regionów w coraz pełniejszy molekularny obraz ludzkiego mózgu.

Może Cię zainteresować: Geny a osobowość. Naukowcy znaleźli aż 1260 wariantów genetycznych

Dane PsychAD zostały udostępnione naukowcom na całym świecie

Jednym z ważniejszych elementów projektu jest jego otwarty charakter. NIH podkreśla, że dane i metody powstałe w ramach PsychAD zostały udostępnione globalnej społeczności naukowej, aby inne zespoły mogły prowadzić własne analizy, testować nowe hipotezy oraz łączyć atlas z innymi zbiorami genetycznymi, klinicznymi i molekularnymi.

Nie chodzi przy tym o pojedynczą publikację. Nature przygotowało całą kolekcję PsychAD obejmującą prace w „Nature” oraz kilku czasopismach z portfolio wydawnictwa. Poszczególne zespoły analizują m.in. rozwój mózgu, starzenie, chorobę Alzheimera, genetyczną regulację ekspresji oraz zależności pomiędzy konkretnymi typami komórek a ryzykiem różnych zaburzeń.

Dostępność tak dużego, ujednoliconego zbioru ma szczególne znaczenie dla nowych metod obliczeniowych. Zamiast każdy zespół zaczynać od niewielkiej własnej kolekcji próbek, może testować algorytmy na milionach profili komórkowych pochodzących od setek osób. Dotyczy to również narzędzi wykorzystujących uczenie maszynowe do szukania zależności trudnych do wykrycia klasycznymi metodami.

PsychAD ma więc znaczenie nie tylko ze względu na wnioski opublikowane dziś przez autorów. Największa wartość atlasu może ujawnić się dopiero wtedy, gdy zaczną z niego korzystać setki niezależnych zespołów, porównując własne dane i poszukując mechanizmów, których twórcy projektu jeszcze nie analizowali.

Największa mapa aktywności genów w ludzkim mózgu – podsumowanie i wnioski

PsychAD stworzył największy jak dotąd pojedynczo-komórkowy atlas ekspresji genów dotyczący chorób ludzkiego mózgu. Ponad 6,3 mln jąder z kory przedczołowej 1494 osób pozwoliło jednocześnie porównać zdrowie, starzenie oraz osiem poważnych chorób neurodegeneracyjnych i neuropsychiatrycznych. To skala, która umożliwia analizowanie zmian nie tylko pomiędzy diagnozami, lecz także pomiędzy konkretnymi typami komórek.

Najważniejszym wynikiem jest pokazanie, że granice molekularne pomiędzy chorobami nie zawsze odpowiadają ich nazwom klinicznym. Część zaburzeń dzieli podobne wzorce zmian ekspresji genów i część podłoża genetycznego, podczas gdy inne sygnatury pozostają charakterystyczne dla jednego schorzenia. Taka perspektywa może pomóc w szukaniu mechanizmów biologicznych wspólnych dla kilku chorób.

Nie oznacza to jednak, że atlas automatycznie doprowadzi do nowych leków. Dane pochodzą z jednego regionu mózgu i w dużej części z tkanek pośmiertnych, a znalezione zależności wymagają dalszych eksperymentów. PsychAD jest przede wszystkim fundamentem do kolejnych badań, a nie rozwiązaniem problemu chorób neurodegeneracyjnych czy psychiatrycznych.

Jego znaczenie może być jednak bardzo duże. Połączenie ogromnej liczby próbek, danych genetycznych, szczegółowych informacji klinicznych i publicznego dostępu daje naukowcom wspólny punkt odniesienia na niespotykaną wcześniej skalę. Zamiast analizować choroby mózgu jako osiem odrębnych problemów, można teraz zobaczyć, gdzie ich biologia zaczyna się ze sobą przecinać — i gdzie zdecydowanie się rozchodzi.

Źródła: Nature, PsychAD Consortium, National Institutes of Health. Opracowanie własne.

Dziękujemy za przeczytanie artykułu na Techoteka.pl.
Publikujemy codziennie informacje o sztucznej inteligencji, nowych technologiach, IT oraz rozwoju agentów AI.
Obserwuj nas na Facebooku, aby nie przegapić kolejnych artykułów.